Novo estudo com navitoclax na pele envelhecida acelera a cicatrização

O cuidado de feridas, por definição, é reativo. Primeiro surge um corte e, só depois, o organismo entra em acção: coagulação, inflamação e formação de novo tecido.

A possibilidade de tratar a pele antes de existir qualquer lesão praticamente só tinha sido discutida no plano teórico. Um novo estudo decidiu testar essa hipótese, aplicando um fármaco em pele envelhecida antes de provocar uma ferida.

O resultado apontou para uma cicatrização mais rápida - e o mecanismo responsável acabou por ser algo que a equipa não antecipava.

Os residentes teimosos da pele

Com o envelhecimento da pele, algumas células deixam de se dividir, mas também não morrem. Permanecem no tecido e libertam sinais inflamatórios. Os investigadores chamam-lhes “células zombie” ou, de forma mais rigorosa, células senescentes.

Na pele humana envelhecida, estas células podem representar cerca de 15% das camadas externa e intermédia. A sua acumulação tem sido associada a pele mais fina, estrutura menos robusta e cicatrização mais lenta em torno das feridas.

A equipa foi liderada pelo Dr. Daniel S. Roh, cirurgião reconstrutivo da Escola de Medicina Aram V. Chobanian e Avedisian da Universidade de Boston (BUMC).

O plano foi simples: remover essas células na pele mais velha e observar o que acontecia a seguir.

A experiência tópica

O fármaco escolhido foi o navitoclax, pertencente a uma classe conhecida como senolíticos.

Trata-se de um tipo de medicamento que elimina células envelhecidas ao bloquear proteínas que as mantêm vivas por mais tempo do que seria esperado.

As células senescentes dependem dessas mesmas proteínas de sobrevivência. Em dose baixa, o fármaco tende a empurrá-las para a auto-destruição, deixando as células saudáveis, em grande medida, intactas.

Ensaios anteriores em humanos recorreram a formas orais e esbarraram em efeitos adversos, como diminuições nas plaquetas. A equipa de Boston optou por uma via diferente.

Durante cinco dias, aplicaram o medicamento em baixa concentração no dorso de ratos com 24 meses, sob um penso transparente. Estes animais são comparáveis a humanos na casa dos setenta anos.

Fecho mais rápido da ferida

Concluído o ciclo de cinco dias, os investigadores produziram uma pequena ferida em cada rato e fotografaram a área a cada três dias. A pele tratada fechou-se a um ritmo visivelmente mais rápido.

Ao dia 18, um terço dos ratos tratados já apresentava feridas totalmente encerradas, enquanto nenhum dos não tratados tinha atingido esse ponto. Ao dia 24, 80% do grupo tratado tinha cicatrizado, face a 56% no grupo de controlo.

Antes mesmo de existir qualquer ferida, a pele tratada já parecia diferente ao nível celular.

As amostras de tecido exibiram menos marcadores de envelhecimento celular, incluindo proteínas e enzimas que os investigadores costumam usar para identificar células senescentes em amostras laboratoriais.

Inflamação que ajudou

Um achado surpreendeu a equipa. Imediatamente após os cinco dias de tratamento, a pele estava inflamada.

Observou-se maior entrada de células imunitárias e um aumento de macrófagos - células do sistema imunitário que ajudam a remover detritos - concentrados em ambas as camadas da pele.

A inflamação costuma ser um sinal de problema, mas aqui não pareceu ser esse o caso. Esse surto imunitário breve aparentou “preparar” o tecido para uma lesão.

Quando a ferida foi feita, a pele fechou mais depressa do que a pele envelhecida não tratada, e os seus mecanismos de reparação já estavam em estado de alerta.

À medida que as células senescentes morrem, é provável que libertem conteúdos internos que funcionam como sinais de alarme. Os macrófagos respondem e ficam posicionados para um possível dano.

Um pico curto e controlado de inflamação pode ser, simplesmente, o preço de limpar detritos associados ao envelhecimento.

Alterações sob a superfície

Para perceber o que se passava a nível molecular, a equipa analisou a actividade genética na pele tratada e na não tratada.

Verificaram-se alterações em centenas de genes. O padrão foi compatível com morte celular programada, o processo pelo qual o fármaco elimina os seus alvos.

Ainda mais marcante foi a activação de processos de cicatrização sem que existisse qualquer ferida.

Genes ligados à coagulação, à formação de novos vasos sanguíneos, à divisão celular e à produção de colagénio mostraram actividade aumentada na pele tratada.

A pele envelhecida perde grande parte do seu colagénio e o que permanece tende a fragmentar-se - um padrão bem documentado no envelhecimento cutâneo.

Pelo menos ao nível dos genes, o tratamento pareceu orientar as células para uma produção mais “jovem”.

Manter o tratamento local

Outra preocupação prende-se com o uso mais amplo de senolíticos. Estes fármacos ainda não entraram na prática clínica de rotina, em parte devido aos seus efeitos secundários.

As versões orais anteriores provocaram diminuições nas plaquetas e alterações em células imunitárias, o que dificultou tratamentos mais prolongados. A formulação tópica evitou ambos os problemas.

As análises ao sangue dos ratos tratados mostraram níveis normais de plaquetas e neutrófilos ligeiramente elevados.

O fármaco pareceu manter-se, sobretudo, no local de aplicação, sem se disseminar de forma relevante pela corrente sanguínea.

Os investigadores também destacaram o que o medicamento não fez. Ratos jovens, com apenas dois meses, receberam o mesmo tratamento e não apresentaram redução nos marcadores de senescência.

Isto sugere que o fármaco actua principalmente onde os seus alvos existem em grande número, e não quando surgem apenas de forma isolada.

Eliminar células envelhecidas antes da cirurgia

A aplicação mais imediata está nos cuidados pré-operatórios de doentes mais velhos. Cirurgias electivas e reconstrutivas em pessoas idosas enfrentam frequentemente cicatrização atrasada, separação da ferida e infecção.

Um tratamento cutâneo breve antes das incisões pode alterar essas probabilidades.

Até este estudo, não havia demonstração de que um senolítico tópico pudesse acelerar a cicatrização em mamíferos envelhecidos evitando, ao mesmo tempo, os custos sistémicos da administração oral.

O trabalho aponta para uma nova forma de preparar tecido envelhecido para a reparação. Senolíticos diferentes poderão adequar-se a faixas etárias distintas ou a tipos de ferida específicos, e seguir-se-ão ensaios em humanos.

Por agora, a eliminação de células envelhecidas antes da cirurgia ganhou suporte experimental e poderá dar aos doentes idosos menos um motivo para recear uma recuperação lenta.